运动为何减肥壮骨？终于找到神秘激素鸢尾素的受体

常言道，“生命在于运动。”

因为运动能把我们体内的白色脂肪变成米色脂肪，增加热量消耗，改善高脂饮食引起的代谢紊乱[1]；运动还能提高学习能力，缓解阿尔兹海默病，防癌抗癌，甚至延长寿命。

现如今，我们更期待的却是“生命在于不动”。

虽然我们不想运动，但是运动带来的潜在好处，我们却一样都不想落下。好在科学家一直在想办法满足人类这种不合理的需求。

就在上周，哈佛大学医学院Bruce Spiegelman教授团队长达6年的努力，往满足人类上述不合理需求的方向上，迈出了关键的一大步。

他们找到了运动作用于人体组织器官细胞的受体，终于打通了运动有益健康的信号通路。他们的这项重要研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上[1]。

与Spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家Maria Grano则表示，“如果我们能由此开发出一种药物，给那些不能进行体育锻炼的人用，那就太棒了。”[2]

奇点糕想说的是，如果这能开发出那种药物，我们不想运动的人也想要。

Bruce Spiegelman

要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性，以及价值和意义，我们还得从不太遥远的1998年说起。

那一年，在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。他们团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一个叫做PGC-1α的分子，这个分子参与了棕色脂肪产热的调节[3]。

在随后的10年中，Spiegelman团队研究做的不温不火，围绕PGC-1α也做了不少工作。其中，他们发现PGC-1α的表达受运动调节[4]，增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱[5]。这就在运动和健康之间架起了桥梁。

不过，推动我们认知升级的重大事件出现在2009年。

当年4月9日，对全世界的胖子们而言，是极具历史意义的一天。

那天，《新英格兰医学期刊》（NEJM）用3篇临床研究论文[6-8]，颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。三个研究团队首次证实，成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪，而且这种棕色脂肪在成人体内也有正常的生理功能。

这三篇研究论文，让全世界研究肥胖的科学家意识到，调动人体的棕色脂肪有可能由于代谢类疾病的治疗，对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。

PET CT下的棕色脂肪

Spiegelman团队加快了研究的步伐。之前近30年的研究积累，也让他们近水楼台先得月。

在2012年，Spiegelman团队宣布，运动诱导产生的PGC-1α，会刺激细胞产生一种叫做鸢尾素（irisin）的激素，鸢尾素作用于皮下脂肪，促进白色脂肪转化成米色脂肪[9]。

这个研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。

很快，在随后的研究中，科学家发现除了让脂肪米色化外，鸢尾素还被发现有保护神经[10]、增加皮质骨量[11]、减少骨丢失[12]等作用。

不过在什么样的运动能产生鸢尾素上，可以说是众说纷纭，有支持耐力运动的，有说抗阻运动才行的，还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的[13]。

但要说产生鸢尾素最有效的运动，恐怕还是寒战了，毕竟鸢尾素的这条信号通路，本来是让人冷的发抖的时候，增加棕色脂肪的产热，保持体温[14]。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中，除了交感神经，还有鸢尾素的作用！

既然鸢尾素的作用这么多，是不是打点鸢尾素就能当锻炼了？

遗憾的是，这个想法非常天真，因为鸢尾素在血液中的的半衰期还不到1小时。

Spiegelman的团队明白，找到了鸢尾素，还不是终点，他们需要在细胞的表面找到鸢尾素的受体。一旦找到了这个受体，他们就可以靶向这个受体开发药物。

其实早在2012年发现鸢尾素时，Spiegelman就注意到，鸢尾素在不同的哺乳动物中高度保守，小鼠和人类的鸢尾素100%完全相同。作为对比，胰岛素、胰高血糖素和瘦素，在小鼠和人类间的一致性分别只有85%、90%和83%。

这样的高度一致性，一方面反映了鸢尾素高度保守的重要功能，另一方面也让Spiegelman猜测，它的作用很可能是通过一种细胞表面受体介导的。事实确实如Spiegelman所想。

这次试验中，研究人员选用了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白，然后通过质谱等分析手段，确定了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。

随后使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5就是鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上，整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素促进脂肪米色化的作用，鸢尾素促进脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的！

找到了鸢尾素的受体，Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体：“这样我们就可以通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。我们将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”

参考文献：

[1]Kim H， Wrann C D， Jedrychowski M， et al。 Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors[J]。 Cell， 2018， 175（7）： 1756-1768。 e17。

[2]https：//www.the-scientist.com/news-opinion/researchers-identify-irisins-receptor-in-bone-and-fat-65208

[3]Puigserver P， Wu Z， Park C W， et al。 A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J]。 Cell， 1998， 92（6）： 829-839。

[4]Handschin C， Spiegelman B M。 The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease[J]。 Nature， 2008， 454（7203）： 463。

[5]Wenz T， Rossi S G， Rotundo R L， et al。 Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2009： pnas。 0911570106。

[6]Cypess A M， Lehman S， Williams G， et al。 Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans。[J]。 The New England Journal of Medicine， 2009， 360（15）： 1509-1517。

[7]Lichtenbelt W D， Vanhommerig J W， Smulders N M， et al。 Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]。 The New England Journal of Medicine， 2009， 360（15）： 1500-1508。

[8]。Virtanen K A， Lidell M E， Orava J， et al。 Functional brown adipose tissue in healthy adults。[J]。 The New England Journal of Medicine， 2009， 360（15）： 1518-1525。

[9]Boström P， Wu J， Jedrychowski M P， et al。 A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]。 Nature， 2012， 481（7382）： 463。

[10]Wrann C D， White J P， Salogiannnis J， et al。 Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway[J]。 Cell metabolism， 2013， 18（5）： 649-659。

[11]Colaianni G， Cuscito C， Mongelli T， et al。 The myokine irisin increases cortical bone mass[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2015， 112（39）： 12157-12162。

[12]Colaianni G， Mongelli T， Cuscito C， et al。 Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[J]。 Scientific reports， 2017， 7（1）： 2811。

[13]Buscemi S， Corleo D， Buscemi C， et al。 Does iris （in） bring bad news or good news？[J]。 Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia， Bulimia and Obesity， 2018， 23（4）： 431-442。

[14]Lee P， Linderman J D， Smith S， et al。 Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[J]。 Cell metabolism， 2014， 19（2）： 302-309。

本文作者 | 孔劭凡 &BioTalker

睡不醒的冬三月