衰老生物学：寻找人生“不老药”

中国科学院生物物理研究所衰老与再生医学实验室。小武摄/光明图片

竹一贤绘/光明图片

　　青春永驻是人类的梦想，我们从未停止延缓衰老的探索。而今，科学的发展或许能让延缓衰老成为可能——这就是衰老生物学。本期，我们邀请中国科学院生物物理研究所的两位科学家，为大家介绍这一新兴的交叉性学科。

　　1.无法长生不老，但健康老龄化并非不可能

　　我们将生命过程回归到科学本质，其实衰老是一个复杂的生物学过程。衰老涉及机体、组织器官、细胞和分子等多个层次的功能性衰退。随着年龄的增长，衰老相关慢性疾病的发病率逐步提升，其中包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和恶性肿瘤等。这些疾病不仅影响着老年人的健康和生活质量，同时也为国家和社会发展带来沉重的负担。现代医学和生物学认为，衰老若能得到延缓，将可能从根本上抑制多种衰老相关疾病的发生。

　　科技飞速发展的今天，很多“不可能”已经变成了“可能”，生命科技领域已经向人类最大的敌人——衰老和死亡，发起挑战。“不老药”的研究在当代并非虚无缥缈、遥不可及，虽然长生不老难以实现，但是延缓衰老、预防和治疗老年性疾病，从而改善老年人的生活质量、实现健康老龄化，在科学上是可行的。

　　因此，深入探究衰老的本质、揭开衰老谜团、找到延缓衰老的“金钥匙”，已然成为生物医学界攻关的重点——这就是衰老生物学。衰老生物学是一门交叉学科，从分子、细胞、组织和整体水平深入探究生物衰老的本质及内涵，同时也深入研究预防和治疗衰老相关疾病、延缓生物体衰老的潜在方法。

　　近年来，科学家们在衰老生物学领域已经取得了一些重要的科研成果。2015年12月4日，国际著名学术期刊《科学》（Science）曾以专刊的形式，深入探讨了干细胞与健康衰老、线粒体紊乱与衰老、肠道菌群与衰老等多个衰老生物学的前沿问题。

　　2.科学家已经筛选出一些潜在的“不老药”，并已取得研究进展

　　近年来，科学界在开发可能延缓衰老的新技术手段方面有了重要的进展，包括发现潜在可以延长生物体寿命的小分子化合物和药物，比如二甲双胍（Metformin）、雷帕霉素（Rapamycin）、白藜芦醇（Resveratrol）、亚精胺（Spermidine）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）等。此外，衰老领域的重大进展还包括：饮食限制延长寿命、异体共生/年轻血液让衰老组织恢复年轻态、清除衰老细胞延长机体寿命，以及“细胞重编程”技术帮助重返青春等方面。

　　这里，我们简单介绍几个目前已取得一些进展的研究。

　　二甲双胍本是一种安全、有效且廉价的治疗糖尿病的一线药物。近年来，越来越多的研究证实二甲双胍除了具有降血糖、降脂的功能外,还广泛参与到衰老的生物学过程中。2015年12月，美国科学家尼尔·巴兹莱（Nir Barzilai）向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请，希望开展二甲双胍延缓衰老的临床试验并获得了FDA的考虑。这项研究计划将招募3000名70岁及以上受试者，受试时间约为5年至7年。该研究将在衰老转化医学领域迈出重要一步。

　　雷帕霉素在延缓衰老方面的重要作用也被相继发现。白藜芦醇是一种在红酒中发现的天然的多酚类抗氧化剂，可以通过清除生物体内的氧自由基并作为SIRT1的激动剂以延缓衰老的进程。这些小分子化合物已经成为衰老生物学领域研究的“明星分子”。

　　科学家们也在分子层面取得了“抗”衰老研究的进展。2006年，日本京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）首次报道了在成纤维细胞中引入Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc这4种转录因子可获得类似于胚胎干细胞（Embryonic stem cell，ESC）的一种多能性干细胞，即诱导性多能性干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSCs）。山中伸弥也因此被授予2012年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰其在细胞重编程领域的杰出贡献。十年之后，这项研究仍在进行。2016年12月，美国索尔克研究所的科研人员在国际著名生物学杂志《细胞》（Cell）上发表研究成果，他们发现，通过对早老症小鼠进行Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四种因子的间歇性诱导表达，可以逆转早老症小鼠的衰老表征，使它们的寿命延长30%，且不增加癌症发生的风险。同时，四种因子的间歇性诱导也延缓了正常老年小鼠的衰老进程，不仅改善了老年小鼠的代谢紊乱情况，还促进了其肌肉损伤的恢复能力。该研究首次在表观遗传水平（不改变遗传物质的情况下）实现了生物体衰老的逆转，为科学认识衰老、延缓衰老提供了潜在的思路。

　　衰老生物学理论认为，机体的衰老伴随着细胞的衰老。同样，细胞衰老也是机体衰老的重要诱因——停止分裂的“老”细胞被怀疑是释放衰老信号的罪魁祸首，如果设法用药物清除这些细胞，可能使组织恢复活力、甚至延缓机体的衰老。

　　美国明尼苏达州梅奥诊所分子生物学家们一直在这方面进行大胆尝试。2011年，戴伦·贝克（Darren J.Baker）等在《自然》（Nature）杂志上发表的研究表明，在早老症小鼠中清除p16Ink4a阳性的衰老细胞可以延缓衰老相关疾病的发生发展。2016年2月，该研究组在《自然》杂志上再次报道，在自然衰老小鼠中清除衰老细胞同样可以延长其平均寿命，同时降低肿瘤发生的风险，且没有明显的副作用。同年10月，该研究组在《科学》杂志上发表的研究结果证明，选择性地清除衰老细胞可以显著地改善动脉粥样硬化相关的血管病变，为治疗动脉粥样硬化带来了新希望。2016年，这两大杂志均将“年度十大科学突破”的殊荣颁给了“清除衰老细胞”这一重要研究。上述研究成果不仅为衰老生物学研究领域开辟新的思路，同时也为延缓衰老药物的研发提供了潜在的靶点和全新的方向。

　　3.飞速发展的衰老生物产业

　　衰老研究重大突破的影响力已经辐射到了医药和产业界。谷歌（Google）斥资数十亿美元投资一家新公司Calico（California Life Company），该公司将借助于谷歌的大容量云服务和数据中心，开展衰老及衰老相关疾病的研究工作，从数据中挖掘出研究所需的有用信息，并试图通过的模式生物的研究对抗人类衰老。

　　以衰老基因组学为研究对象的美国人类长寿（Human Longevity）公司，宣布已经完成超过2.2亿美元的融资。美国生物公司UNITY Biotechnology和国内亚盛医药宣布在全球范围内合作开发基于清除衰老细胞的新型抗衰老治疗药物“Senolytic Therapies”。

　　在衰老生物学产业的发展中，中国也并未落后。中国近期启动的若干衰老重大研究项目群也着重关注在全基因组范围发现促进或抑制衰老的关键因素， 绘制器官和组织特异的衰老调节网络图谱。其目标是揭示人类器官和组织衰老的细胞分子机理，寻找新型干预靶标，筛选并评价抗衰防病药物，实现健康老龄化。而越来越多的生物技术公司也正在参与进来。

　　但我们同时要提醒广大读者，目前衰老生物学相关的许多研究还处于实验室研究阶段，市面上不少打着“抗衰老”旗号的保健产品并没有经过科学验证，希望大家不要上当受骗。

　　（作者：刘尊鹏 张维绮 单位：中国科学院生物物理研究所）

　　延伸阅读

　　学科研究亮点

　　衰老机理“慢性炎症学说”新突破

　　2014年5月，北京大学衰老研究中心童坦君院士团队在《美国科学院院刊》在线发表论文，首次揭示细胞衰老分泌表型（SASP）与活性氧自由基（ROS）信号通路之间的关联，证明SASP是ROS信号通路新的下游靶点，拓展了对ROS信号通路作用的认识。

　　该论文首次报道PKD1通过ROS-PKCd-PKD1信号轴调控转录因子NF-kB的活性，在mRNA水平上调控SASP的重要组分IL-6与IL-8的表达，从而在Ras诱导的细胞衰老中起到重要作用。

　　揭示人类长寿基因SIRT6新机制和功能

　　2016年1月，中科院与北京大学科学家合作，在《自然》旗下《细胞研究》发表论文，首次揭示了长寿基因SIRT6协同转录因子NRF2共同激活抗氧化基因的表达，参与人类干细胞稳态维持的新机制，为相关疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点，为人类SIRT6的生物学功能研究提供新视角。同年4月，杭州师范大学鞠振宇课题组在《细胞》旗下《细胞干细胞》发表论文，揭示了SIRT6在造血干细胞稳态维持过程中的重要作用，其可以从表观遗传学的层面调控干细胞及衰老中的信号通路，对于深入理解SIRT6对成体干细胞和衰老的调控及探索干细胞衰老相关疾病（如骨髓衰竭）的干预具有重要的意义。

　　解析节食延长线虫寿命的分子机理

　　2016年3月，国际学术期刊《细胞》旗下《细胞代谢》发表了中国科学院上海生命科学研究院韩敬东研究组的论文，该研究揭示了节食导致线虫寿命延长的分子机制。

　　这项研究从系统生物学的角度揭示了节食调节衰老的分子机制，并为衰老干预策略提供了新概念——节食依赖于轻微的多模块协同扰动，而轻微的多模块协同扰动远优于单模块靶向的扰动，只有通过多模块协同扰动才能收获节食的长寿功效。这一研究为抗衰老研究提供了新思路。

　　解决“端粒上的DNA双链断裂能否被修复”的争议

　　2016年7月，中山大学赵勇教授课题组在《自然通讯》上发表论文，不仅回答了“端粒上的DNA双链断裂能否被修复”这一领域内争论很久的科学问题，而且发现端粒DNA损伤激活了本被严格抑制的同源重组机制，从而修复DNA损伤。

　　长期以来，人们认为端粒上发生的双链断裂不能被修复，会引起细胞死亡。赵勇教授课题组通过长期研究发现，端粒上的DNA损伤修复依赖于细胞的分裂状态，在快速分裂的细胞中，端粒上的双链断裂是可以被修复。

　　观测到人类基因组DNA上的“年轮”

　　2017年1月，中科院生物物理研究所刘光慧课题组和徐涛课题组，以及中科院动物研究所曲静课题组合作在《细胞研究》杂志在线发表研究论文，发展了一种新型三维基因组活细胞成像工具，可以实现对衰老伴随的端粒缩短和着丝粒异染色质改变的精准成像。更为有趣的是，该研究发现了核仁区核糖体DNA拷贝数的减少可以作为人类衰老的新型标志物。这些发现为揭示人类染色质三维结构及其动态变化在衰老和疾病中的作用提供了强有力的研究工具。此外，全新的人类衰老分子标志物的确立，也将为衰老的基础和转化研究提供助力。